РЕГРЕССИЯ КОРОНАРНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗА ПОД ВЛИЯНИЕМ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО УДАЛЕНИЯ ЛИПОПРОТЕИДА(а) У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

САФАРОВА МАЙЯ САНАНОВНА

ФГБУ «РОССИЙСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНО–ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ КОМПЛЕКС» МЗ РФ

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на модификацию классических факторов риска атеросклероза и проведение оптимальной медикаментозной терапии, у части больных ИБС не удается предотвратить возникновение сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Развитие повторных коронарных осложнений в основном является следствием процессов, связанных с атеротромбозом в нативных коронарных артериях, венозных анастомозах и стентированных сегментах. При длительном наблюдении, как показал анализ исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation trial), степень выраженности атеросклеротического поражения коронарного русла напрямую связано с ухудшением прогноза больных ИБС, получающих оптимальную медикаментозную терапию [Mancini GB, 2011]. Основной задачей профилактики развития новых коронарных событий является поиск возможностей стабилизации бляшки.

Экспериментальные, генетические и популяционные исследования последних лет доказали независимую от традиционных факторов риска роль повышенного уровня липопротеида(а) [Лп(а)] в развитии ССЗ [Ежов МВ, 2009; Nordestgaard BG, 2010; Helgadottir А, 2012]. Лп(а) представляет собой частицу, подобную липопротеидам низкой плотности (ЛНП), в которой одна молекула апобелка В100 (апоВ100) ковалентно связана с апобелком(а) [апо(а)]. Апо(а) – уникальный белок, который не обнаруживается ни в одном из других классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена [Berg K, 1963; McLean JW, 1987]. Особенности строения частицы Лп(а) определяют ее атеротромбогенный потенциал [Loscalzo J, 1990]. Частицы Лп(а), как и ЛНП, способны проникать внутрь сосудистой стенки, как по механизму простого макромолекулярного “просеивания”, так и по рецепторному механизму, подвергаясь захвату рецепторами эндотелиальной стенки сосуда к апоВ и к плазминогену [Koschinsky ML, 2004]. При этом отмечается дозозависимый эффект: чем выше концентрация Лп(а) в плазме, тем интенсивнее происходит его накопление в сосудистой стенке [Nielsen LB, 1995]. Уровень Лп(а) ≥30 мг/дл выявляется у 37-40% больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, и только у 14% лиц низкого риска [Ежов МВ, 2000; Marcovina S, 2003].

Согласно заключению экспертов Европейского Общества по Атеросклерозу, у больных категории высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений целесообразно снижение уровня Лп(а) менее 50 мг/дл как следующий этап лечения после достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) [Nordestgaard BG, 2010]. В настоящее время нет гиполипидемических средств, способных эффективно воздействовать на Лп(а). Препараты никотиновой кислоты несмотря на то, что снижают уровень Лп(а) до 30% [Chapman MJ, 2010], не находят широкого применения в клинической практике [AIM-HIGH Investigators, 2011; HPS2-THRIVE Collaborative Group, 2013]. Единственным на сегодняшний день способом эффективного снижения повышенного уровня Лп(а) являются методы терапевтического афереза, такие как специфическая иммуносорбция Лп(а) [Pokrovsky SN, 1994] и аферез Лп(а) с использованием полуселективных систем, например, каскадной плазмофильтрации. Гипотеза нашего исследования состоит в том, что воздействие на Лп(а) в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии, приводит к регрессии атеросклеротических изменений коронарных артерий.

Цель исследования: изучить влияние экстракорпорального удаления Лп(а) на динамику атеросклеротической бляшки коронарной артерии у больных стабильной ИБС на фоне оптимальной медикаментозной терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. Это открытое, проспективное, контролируемое, 18-месячное клиническое исследование проводилось с июня 2009 г. по март 2012 г. (Рисунок 1). Критерии включения: мужчины и женщины ≥18 лет; ИБС c документированным атеросклерозом по данным коронарной ангиографии (КАГ); Лп(а) ≥50 мг/дл; ХС ЛНП ≤2,6 ммоль/л; подписанное информированное согласие. Критерии исключения: острый коронарный синдром, оперативные вмешательства, обострение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в последние 3 месяца; семейная гиперхолестеринемия; триглицериды (ТГ) ≥4,5 ммоль/л; нарушение функции печени (уровень общего билирубина ≥2 верхних границ нормы (ВГН), аланин- и аспартаттрансаминаз (АЛТ или АСТ) >3 ВГН); дисфункция почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) или щитовидной железы (уровень тиреотропного гормона ≥2 ВГН); уровень креатинкиназы (КК) ≥3 ВГН; гемоглобин <9 г/дл; сахарный диабет в стадии декомпенсации (гликированный гемоглобин >7%); гиполипидемические препараты, кроме статинов, в последний 1 месяц; индивидуальная непереносимость статинов; заместительная гормональная терапия, в частности, применение тироксина, тиреостатиков, глюкокортикоидов, анаболических стероидов, эстрогена/прогестерона. Критерии исключения, относящиеся к экстракорпоральным процедурам: аллергические реакции на компоненты экстракорпоральной системы; затрудненный венозный доступ; коагулопатии; высокий риск кровотечений на фоне применения антикоагулянтов во время процедур афереза.

Рисунок 1. Схема исследования. Терапевтический аферез - еженедельно в течение 18 месяцев. КАГ – коронарная ангиография. ВСУЗИ – внутрисосудистое ультразвуковое исследование.

Определение липидов и липопротеидов в периферической крови. Исследование параметров липидного спектра: ОХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛВП, Лп(а), апоВ проводилось исходно, через 1, 9 и 18 месяцев всем больным независимо от группы лечения. В группе афереза измерение концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, Лп(а) выполнялось до и после каждой процедуры афереза. Расчет содержания в крови ХС ЛНП проводился по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС – ХС ЛВП – ТГ/2,2, концентрация выражалась в ммоль/л. Содержание ХС ЛНП, корригированного по уровню Лп(а), определялось по модифицированной формуле Фридвальда [Dahlen GH, 1990]: ХС ЛНП_корр = ОХС – ХС ЛВП – ТГ/2,2 – 0,3хЛп(а)/38,7.

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование с виртуальной гистологией (ВСУЗИ-ВГ) выполнялось в соответствии с международными рекомендациями [Mintz GS, 2001; Mintz GS, 2011]. Исследованию подлежал участок артерии на протяжении не менее чем 10 мм дистальнее зоны интереса до устья коронарной артерии. Проводился количественный анализ состояния просвета и стенки коронарной артерии в серой шкале и качественный анализ структуры бляшки с применением виртуальной гистологии. Исследуемый стеноз идентифицировался на ВСУЗИ с помощью анатомических ориентиров по данным КАГ: боковых ветвей, участков кальциноза.

Методы лечения. При включении и на протяжении исследования все больные получали оригинальный аторвастатин. Согласно стандартному протокоду больным основной группы проводили еженедельные процедуры терапевтического афереза с использованием двух методов: специфической иммуносорбции Лп(а) (специфический Лп(а) аферез) с применением колонок с иммуносорбентом «Лп(а) Липопак»® (ЗАО НПФ «ПОКАРД», Москва, Россия) или каскадной плазмофильтрации (КПФ) с использованием фильтров «Evaflux 5А»® (Kawasumi Lab. Inc., Япония).

Статистический анализ. Все вычисления выполнялись с использованием пакета программ STATISTICA версия 10 (StatSoft Inc., США). Для непрерывных величин приведены среднее ± стандартное отклонение или медиана и 95% доверительный интервал (ДИ) либо интерквартильный интервал. Качественные величины представлены как абсолютные значения и проценты. При изучении динамики непрерывных величин относительно исходного уровня для зависимых выборок использовался W-критерий Уилкоксона; для оценки межгрупповых различий в независимых выборках сравнение непрерывных величин проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для анализа показателей липидного профиля в динамике применен метод повторных измерений. При сравнении качественных признаков использован точный двусторонний F–критерий Фишера или критерий χ2 с поправкой на непрерывность Йейтса. Различия считали значимыми при Р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных. Исходно группы были сопоставимы по клиническим и биохимическим параметрам (Таблица 1).

Таблица 1. Исходная клиническая характеристика включенных больных.

Динамика липидов и липопротеидов в крови больных в зависимости от проводимого лечения. В общей когорте обращал внимание значимо повышенный уровень Лп(а), 97±34 мг/дл, при оптимальном уровне других липидов и липопротеидов. В основной группе через 18 месяцев лечения было отмечено значимое снижение уровня Лп(а) в среднем на 23% с достижением 75±20 мг/дл (Р=0,002), в то время как содержание других липидных параметров существенно не изменялось. Одна процедура афереза приводила к снижению: Лп(а) в среднем на 65,1±2,3% (с 90,8±37,9 до 32,9±18,1 мг/дл), ОХС –на 29,6±6,8% (с 4,0±0,7 до 2,8±0,6 ммоль/л), ТГ – на 52,2% (с 1,4±0,4 до 0,7±0,4 ммоль/л), ХС ЛВП – на 18,6±6,2% (с 1,2±0,4 до 1,0±0,3 ммоль/л), ХС ЛНП – на 25,8±8,8% (с 2,0±0,4 до 1,5±0,4 ммоль/л), его корригированное по уровню Лп(а) значение снижалось на 29,9±10,5% (с 1,9±0,5 до 1,3±0,3 ммоль/л). Показатели липидного профиля в контрольной группе оставались стабильными на протяжении всего исследования (Таблица 2).

Примечание к таблице 2: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Величина изменения от исходного уровня представлена как среднее всех измерений. Сравнение с исходной концентрацией липидов и липопротеидов проводилось с использованием рангового критерия Вилкоксона. Р между группами по исходным биохимическим характеристикам >0,1.

Влияние афереза на динамику атеросклеротической бляшки по данным ВСУЗИ-ВГ. Всего было проанализировано по 29 атеросклеротических бляшек в каждой из сформированных групп. Применение афереза сопровождалось значимым уменьшением общего объема бляшки коронарной артерии, тогда как монотерапия аторвастатином не привела к существенному изменению размеров бляшки (Рисунок 2).

Значимое уменьшение объема бляшки можно связать с регулярным снижением уровня Лп(а) при аферезе при поддержании концентрации липидов и липопротеидов в пределах целевых значений на протяжении всего исследования. Этот факт является доказательством того, что Лп(а) сохраняет свои проатерогенные свойства при уровне ХС ЛНП менее 2,6 ммоль/л. Степень уменьшения общего объема бляшки при существенном снижении уровня Лп(а) в течение 1,5 лет в нашем исследовании была сопоставима с результатами исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus AtorvastatiN), в котором больные хронической ИБС принимали аторвастатин или розувастатин в максимальных дозах на протяжении 2 лет с достижением уровня ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л и ХС ЛВП более 1,3 ммоль/л [Nicholls SJ, 2011]. В исследованиях с применением ВСУЗИ активная липотропная терапия приводила к уменьшению объема атеросклеротической бляшки за счет значимого снижения концентрации ХС ЛНП у больных, исходно не получавших или принимавших малые дозы статинов. В нашем исследовании ХС ЛНП сохранялся на уровне 2,0–2,2 ммоль/л, именно специфическое снижение уровня Лп(а) в течение 1,5 лет применения афереза ассоциировалось с регрессией коронарного атеросклероза.

По данным виртуальной гистологии, уменьшение атеромы в группе терапевтического афереза происходило преимущественно за счет фиброзного компонента, который уменьшился в среднем на 8,3 мм³ (Р <0,01) и в меньшей степени за счет фиброзно-липидного компонента (Р=0,1). При этом было отмечено умеренное увеличение объема кальциноза на 0,5 мм³ (Р=0,03), значимой динамики в объеме некротической зоны не было. В контрольной группе наблюдалась обратная картина, объемы фиброзного и фиброзно-липидного компонентов имели тенденцию к увеличению, в то время как некротическая зона значимо уменьшилась на 2,4 мм³, при отсутствии динамики в объеме кальциноза. В процентном соотношении основных компонентов бляшки наблюдались схожие тенденции. Корреляционный анализ выявил прямую связь между степенью снижения Лп(а) и уменьшением общего объема бляшки (R=0,33; P=0,03) и ее фиброзного компонента (R=0,39, P=0,01). Согласно данным международного регистра по ВСУЗИ-ВГ с участием 990 больных ИБС, основным компонентом бляшки является фиброзный, который при сравнении с другими ее составляющими в первую очередь подвергается изменениям с течением времени. Восстановление бляшки после ее разрыва, тромбоза и организации тромба сопровождается увеличением фиброзной ткани [Qian J, 2009]. Можно предположить, что вмешательства, которые приводят к уменьшению объема бляшки, оказывают преимущественное влияние на ее фиброзный и фиброзно-липидный компоненты. В серии экспериментальных работ была показана возможность быстрой регрессии как ранних, так и зрелых атеросклеротических изменений [Williams KJ, 2008]. Ведущими механизмами этого процесса являются не только существенное снижение апоВ-содержащих липопротеидов в плазме и их обратный транспорт из сосудистой стенки, но и выход из субэндотелиального пространства макрофагов и дендритных клеток, содержащих липиды, после чего поступающие новые моноциты начинают поглощать в атеросклеротической бляшке участки некротической и фиброзной ткани и кальцинаты. В мета-анализе 17 исследований с участием 2171 больного терапия статинами сопровождалась уменьшением объема атеромы на 5,3 мм³ (95% ДИ –3,3 до –7,2 мм³; р <0,001), а по данным виртуальной гистологии, отмечалась тенденция к уменьшению некротической зоны на 2,1 мм³ (95% ДИ, –4,7 до 0,5 мм³; р=0,11) при отсутствии изменений объемов других компонентов атеромы [Tian J, 2012]. Работ по изучению влияния снижения повышенного Лп(а) методами терапевтического афереза на динамику атеросклеротической бляшки ранее не проводилось.

Наш опыт применения экстракорпоральной терапии для коррекции повышенного уровня Лп(а) в течение 18 месяцев демонстрирует безопасность данного метода у больных с тяжелыми проявлениями коронарного атеросклероза. Значение лечения, основанного на достижении целевого уровня ХС ЛНП хорошо известно, наши данные доказывают роль экстракорпоральных методов, снижающих уровень Лп(а). Мы считаем, что у больных с верифицированным диагнозом ИБС, у которых ХС ЛНП оптимально контролируется, дополнительное снижение резидуально повышенного Лп(а) с помощью афереза имеет клиническую пользу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Впервые в мире в рамках проспективного, интервенционного, контролируемого клинического исследования продемонстрирована возможность уменьшения объема атеросклеротической бляшки в коронарной артерии в течение 18 месяцев еженедельного экстракорпорального удаления Лп(а). Таким образом показана причинная роль Лп(а) в развитии атеросклероза. Возможность обратного развития атеросклеротического процесса при существенном удалении Лп(а) требует создания новых лекарственных препаратов для эффективной коррекции повышенного уровня Лп(а).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.             Ежов М.В. Липопротеид(а) и его роль в развитии коронарных осложнений у больных ишемической болезнью сердца. Дис. ... докт. мед. наук. Москва. 2009. – 196с.

2.             Ежов МВ, Афанасьева ОИ, Беневоленская ГФ, соавт. Связь липопротеида(а) и фенотипа апобелка(а) с атеросклерозом коронарных и сонных артерий у мужчин с ишемической болезнью сердца. Тер. архив. 2000;1: 28-32.

3.             Ежов МВ, Афанасьева ОИ, Беневоленская ГФ, соавт. Связь липопротеида(а) и фенотипа апобелка(а) с атеросклерозом коронарных и сонных артерий у мужчин с ишемической болезнью сердца. Тер. архив. 2000;1: 28-32.

4.             Berg K. A new serum type system in men - the Lp(a) system. Acta. Path. Microbiol. Scand. 1963; 59: 369-382.

5.             Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365(24):2255-67.

6.             Chapman MJ, Redfern JS, McGovern ME, Giral P. Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk. Pharmacol Ther. 2010; 126: 314–345

7.             Dahlen GH. Incidence of Lp(a) among populations. In Scanu AM, ed. Lipoprotein(a). New York: Academic Press, 1990:151-73.

8.             Helgadottir A, Gretarsdottir S, Thorleifsson G, et al. Apolipoprotein(a) genetic sequence variants associated with systemic atherosclerosis and coronary atherosclerotic burden but not with venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol. 2012;60(8):722-9.

9.             HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, prespecified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J. 2013.

10.                Koschinsky ML, Marcovina SM. Structure–function relationships in apolipoprotein(a): insights into lipoprotein(a) assembly and pathogenicity. Curr Opin Lipidol. 2004; 15:167–174.

11.         Loscalzo J, Weinfeld M, Fless GM, Scanu AM. Lipoprotein(a), fibrin binding, and plasminogen activation. Arteriosclerosis. 1990; 10: 240-5.

12.         Mancini GB, Hartigan PM, Bates ER, et al. Angiographic disease progression and residual risk of cardiovascular events while on optimal medical therapy: observations from the COURAGE Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2011;4(6):545-52.

13.         Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: recent advances and future directions. Clin Chem. 2003; 49: 1785–96.

14.         McLean JW, Tomlinson JE, Kuang WJ, Eaton DL, Chen EY, Fless GM, et al. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature. 1987; 330: 132-7.

15.         Mintz GS, Garcia-Garcia HM, Nicholls SJ, et al. Clinical expert consensus document on standards for acquisition, measurement and reporting of intravascular ultrasound regression/progression studies. EuroIntervention. 2011;6(9):1123-30.

16.         Mintz GS, Nissen SE, Anderson WD, et al. American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Standards for Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (IVUS). A report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2001;37(5):1478-92.

17.         Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med. 2011; 365: 2078-87.

18.         Nielsen LB, Nordestgaard BG, Steinder S, et al. Transfer of lipoprotein (a) and LDL into aortic intima in normal and in cholesterol-fed rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1492-502.

19.         Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K., et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31(23):2844-53.

20.         Pokrovsky SN, Susekov AV, Afanasieva OI, et al. Extracorporeal immunoadsorption for the specific removal of lipoprotein (a) (Lp(a) apheresis): preliminary clinical data. Chem Phys Lipids. 1994;67/68:323-30.

21.         Qian J, Maehara A, Mintz GS, et al. Relation between individual plaque components and overall plaque burden in the prospective, multicenter virtual histology intravascular ultrasound registry. Am J Cardiol. 2009;104:501-6.

22.         Tian J, Gu X, Sun Y, et al. Effect of statin therapy on the progression of coronary atherosclerosis. BMC Cardiovasc Disord. 2012;12:70. doi: 10.1186/1471-2261-12-70.

23.         Williams KJ, Feig JE, Fisher EA. Rapid regression of atherosclerosis: insights from the clinical and experimental literature. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Feb;5(2):91-102.

Работа выполнена при финансовой поддержке Правительства г. Москвы, государственный контракт №8/3-284н-10 от 31 мая 2010 г.

Б И О Г Р А Ф И Я

Сафарова Майя Санановна, 1986 года рождения, в 2003 году с отличием окончила среднюю общеобразовательную школу №598, в 2009 г. окончила с отличием ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ по специальности «лечебное дело», в 2011 г. успешно окончила клиническую ординатуру НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по специальности “кардиология”. С 2011 г. М.С. Сафарова занимает должность лаборанта-исследователя в отделе проблем атеросклероза (рук. - член.-корр. РАМН, проф., д.м.н. В.В. Кухарчук) НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ, в рамках которой занимается лечебной работой, курирует больных с различной сердечно-сосудистой и сопутствующей патологией, участвует в проведении исследовательской работы отдела, основанной на изучении механизмов атеросклероза, участии как классических, так и новых факторов риска в развитии сердечно-сосудистых осложнений. В период с 2009 по 2012 гг. в рамках программы Правительства г. Москвы «Разработка новых методов терапевтического афереза для профилактики и лечения атеросклероза» активно набирала и вела больных категории очень высокого риска. С 2009 г. проходит тренинги по стандартам качественной клинической практики, участвует в качестве со-исследователя и координатора в международных клинических исследованиях. В 2012 г. прошла обучение на базе ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» МЗ РФ с получением сертификата по функциональной диагностике. В 2013 г. по итогам заседания диссертационного совета при ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ ей была присуждена ученая степень кандидата медицинских наук по специальности «кардиология». М.С. Сафарова является автором более 50 печатных работ, включая оригинальные и обзорные статьи, тезисы на международных и отечественных конгрессах, состоит в различных научных кардиологических обществах.