Насколько неожиданными можно назвать «неожиданные» результаты исследования ISAR-REACT 5?

Насколько неожиданными можно назвать «неожиданные» результаты исследования ISAR-REACT 5?

Гиляров М.Ю., Константинова Е.В.

Двойная антиагрегантная терапия является «краеугольным камнем» вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС). Прасугрел и тикагрелор, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, имеют наибольший класс и уровень доказательности у пациентов с ОКС, которым выполняется чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Оба препарата продемонстрировали способность более быстро и выраженно ингибировать агрегацию тромбоцитов в сравнении с клопидогрелом, а их клинические преимущества подтвердили крупные рандомизированные исследования, прежде всего, TRITON-TIMI 38 и PLATO [1,2].

В исследовании TRITON-TIMI 38, у 80% пациентов (при исключении пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, в возрасте старше 75 лет и с массой тела менее 60 кг), терапия прасугрелом по сравнению с клопидогрелом была как высокоэффективна, так и сопоставима по безопасности [1]. В этой подгруппе пациентов отмечалось достоверное снижение относительного риска первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или нефатальный инсульт,) на 26 % (ОР 0,74, 95% ДИ 0,66-0,84, р<0,001).При этом, не было достоверной разницы по частоте больших кровотечений по TIMI, не связанных с коронарным шунтированием (ОР 1,24, 95% ДИ 0,91-1,69, р=0,17) [1].

Клинические преимущества тикагрелора по сравнению с клопидогрелом в снижении риска атеротромботических осложнений у пациентов с различными типами ОКС и тактиками ведения (инвазивная, консервативная) продемонстрированы в крупном рандомизированном клиническом исследовании PLATO [2]. Через 12 месяцев терапии тикагрелором, совместно с ацетилсалициловой кислотой, отмечалось снижение относительного риска развития событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта) на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,77-0,92; р<0,001), сердечно-сосудистой смертности на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,69-0,91; р=0,001), ИМ на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75–0,95; р=0,005) и случаев подтвержденного тромбоза стента у пациентов, которым проводилось стентирование, на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ 0,50–0,91; p=0,009) [2].

В 2019 году на Европейском конгрессе кардиологов были представлены и вскоре опубликованы результаты исследования ISAR-REACT 5, прямого сравнительного исследования тикагрелора и прасугрела у пациентов с ОКС, подвергнутых ЧКВ (5).

Исходная гипотеза исследования предполагала доказать более высокую эффективность и безопасность тикагрелора при его прямом сравнении с прасугрелом. Однако, результаты исследования оказались прямо противоположными. Среди 2012 пациентов, принимавших тикагрелор, частота наступления конечной точки (комбинированный показатель частоты наступления смерти, инфаркта миокарда и инсульта) составила 9,3% в сравнении с группой прасугрела, где среди 2006 пациентов её частота составила 6,9%. При этом, разница оказалась статистически достоверной (отношение рисков (ОР) 1,36, 95% ДИ 1,09–1,70, р = 0,006). Частота наступления отдельных исходов в группе тикагрелора и в группе прасугрела составила соответственно: смертельный исход 4,5% и 3,7%, развитие инфаркта миокарда 4,8% и 3,0%, инсульта 1,1% и 1,0%. Большие кровотечения (согласно определению BARC) отмечались в группе тикагрелора в 5,4% случаев, в группе прасугрела в 4,8% случаев (ОР 1,12, 95% ДИ 0,83-1,51, р = 0,46). При этом не отмечалось значимых различий по этому показателю безопасности терапии между группами.

По данным исследования ISAR-REACT 5, оказалось, что прасугрел имел в сравнении с тикагрелором преимущества в снижении риска тромбоза стента, наблюдавшийся соответственно с частотой 0,6% и 1,1% случаев. Эти данные дополняют данные исследования TRITON-TIMI 38, в котором на терапии прасугрелом наблюдалось снижение риска тромбоза стента на 51% к 3 дню лечения, в сравнении с терапией клопидогрелом, и на 55% с 3 дня до конца исследования(11).

К ограничениям исследования можно отнести отсутствие двойного слепого дизайна, отслеживание событий методом телефонных звонков пациентам, и тот факт, что приблизительно 19% пациентов не получали исследуемый препарат при выписке. Однако, несмотря на это, основным выводом клинического исследования можно считать преимущества эффективности терапии прасугрелем над терапией тикагрелором у пациентов с различными типами ОКС с выполнением ЧКВ, при сопоставимой безопасности. Сами исследователи назвали результат «неожиданным» (5).

Необходимо отметить, что данные реальной клинической практики ещё до итогов исследования ISAR-REACT 5, показали преимущества терапии прасугрелом в сравнении с тикагрелором. Так, по данным Olier I. с соавторами (2018 г.), у 89067 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), подвергнутых первичному ЧКВ в Англии и Уэлсе, прасугрел имел достоверные преимущества перед тикагрелором по показателям эффективности и безопасности (6). Назначение тикагрелора в сравнении с прасугрелом было ассоциировано с достоверно более высокими показателями 30-дневной и годовой летальности через 30 дней (ОР 1,22; 95% ДИ: 1,03-1,44; p=0,020) и через год (ОР 1,19; 95% ДИ: 1,04-1,35; p=0,01), соответственно.

По результатам исследования ISAR-REACT 5 также необходимо отметить, что нагрузочная доза тикагрелора назначалась пациентам сразу после рандомизации, тогда как в группе прасугрела при отсутствии подъема ST на ЭКГ нагрузочная доза давалась пациенту только после визуализации коронарной анатомии, то есть принималась пациентом в рентген операционной после коронароангиографии, перед выполнением ЧКВ. Таким образом, тикагрелор в группе ОКС без подъёма ST (ОКСбпST) назначался в исследовании ISAR-REACT 5 хронологически раньше прасугрела, что, однако, не сопровождалось клиническими преимуществами назначения тикагрелора [5]..

Полученные результаты исследования ISAR-REACT 5 нашли отражение в статье Jneid H., опубликованной в журнале New English Journal of Medicine, в которой автор предлагает новый алгоритм выбора ингибитора P2Y12  в составе двойной антиагрегантной терапии.

Рисунок 1 адаптирован из статьи: Jneid H. Ticagrelor or Prasugrel in Acute Coronary Syndromes — The Winner Takes It All? N Engl J Med 2019; 381 (16): 1582-85.

Таким образом, терапия прасугрелом в составе двойной антиагрегантной терапии ассоциируется с лучшими клиническими исходами по сравнению как с клопидогрелом, так и с тикагрелором у пациентов с ОКС, у которых выполняется ЧКВ. В связи с более высоким риском кровотечения и отсутствием клинических преимуществ в отдельных подгруппах, прасугрел не может назначаться у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе. Если после тщательной индивидуальной оценки отношения польза-риск принимается решение в пользу назначения прасугрела пациенту старше 75 лет или с низкой массой тела, то поддерживающая доза препарата снижается в два раза. [5]

Использованная литература:

1. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, et alPrasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357(20):2001–2015.
2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361(11):1045–1057.
3. SchüpkeSchüpke S, Neumann FJ, Menichelli V, et al. Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2019; 381:1524-1534. Olier I, Sirker A, Hildick-Smith D, et al. Association of different antiplatelet therapies with mortality after primary percutaneous coronary intervention. Heart 2018; 104 (20):1683-1690.
4. Jneid H. Ticagrelor or Prasugrel in Acute Coronary Syndromes — The Winner Takes It All?  N Engl J Med 2019; 381 (16): 1582-85.
5. Инструкция по медицинскому применению препарата Эффиент®. Регистрационное удостоверение ЛП-000675 от 28.09.11 (переоформлено 05.07.2017).