ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РЕСТЕНОЗА КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПОСЛЕ ИХ СТЕНТИРОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ

 

Н.Г.Веселовская

 

ФГБУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово,  ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул

 

 

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) лидируют по причинам смерти трудоспособного населения. Помимо развития высоко-технологической помощи  этой категории пациентов, сохраняется актуальность в изучение и внедрение программ вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий (КА) является эффективным методом лечения ишемической болезни сердца (ИБС).  Но до настоящего времени остается проблема возобновления клиники стенокардии, вызванной рестенотическим процессом в стенте  [1]. Частота возникновения рестеноза колеблется от 12 до 40% в зависимости от ангиографической и клинической ситуации [2].

Ожирение является важным фактором риска ССЗ. Сохранение  тенденции к увеличению пациентов с повышенным весом,  создает актуальность изучения особенностей течения ИБС у данной категории пациентов, а также исследование патогенетических  механизмов, связывающих ожирение и ССО, в том числе после реваскуляризации миокарда.

При прогрессировании ожирения гипертрофия и гиперплазия адипоцитов происходит не только в подкожно-жировой клетчатке и абдоминальной области, но и в эктопических локальных жировых депо, в том числе и эпикардиальном [3]. Доказано, что в эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ), вырабатывается множество биологически-активных веществ, участвующих в процессах воспаления, атерогенеза  и эндотелиальной дисфункции [4]. 

В развитие рестеноза принимают участие аутокринные и паракринные медиаторы воспаления индуцирующие пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосудов (ГМК), формирование экстрацеллюлярного матрикса с образование неоинтимы в просвете стента [5]. Возможно, одним из патогенетических механизмов ССО у пациентов с ожирением является паракринная активность ЭЖТ, расположенной как на поверхности миокарда, так и на адвентици КА. Поэтому  показатель толщины эпикардиальной жировой ткани (тЭЖТ) в качестве предиктора рестеноза был включен в исследование наряду с известными метаболическими ФР.

 

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить прогностическое значение метаболических ФР в  развитие  рестеноза КА после их стентирования у пациентов с ожирением.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование проводилось на базе Алтайского краевого кардиологического диспансера  (г.Барнаул) в период с 2009 по 2012 г. В исследование было включено 186 мужчин (средний возраст 54,4 ± 9,1 лет и) с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения II–IV функциональных классов и общим ожирением I–III степени (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/ м²) (34,23±3,97), поступивших  в диспансер для планового проведения ЧКВ со стентированием КА. В исследование не включали больных с сахарным диабетом 2-го типа и тяжелой сопутствующей патологией. Решение о проведении ЧКВ принималось на основании результатов диагностической коронароангиографии (КАГ), выполненной до начала настоящего исследования. ЧКВ со стентированием одной КА проводилось в плановом порядке на ангиокомплексе INTEGRIS 3000 (PHILLIPS, Голландия) стентами без лекарственного покрытия SINUS (Россия). После ЧКВ наблюдение пациентов в течение 1года (9,4±1,2 мес) было продолжено в амбулаторных условиях в кабинете восстановительного лечения поликлинического отделения диспансера. Рестенозом КА считали сужение просвета сосуда ≥ 50%  в месте вмешательства. Рестеноз диагностировался при проведении повторной КАГ у больных с возобновлением клиники стенокардии и/или появлением признаков ишемии миокарда на электрокардиограмме (ЭКГ) при проведении теста с физической нагрузкой.

При включении в исследование измеряли рост и вес пациента, рассчитывали ИМТ по формуле: вес (кг)/рост (м²). При ИМТ ≥ 30 кг/м² диагностировалось общее ожирение (ВНОК, 2009) [6], при окружности талии (ОТ)  ≥ 94 см – у мужчин – абдоминальное ожирение (ВНОК, 2009) [6]. До проведения ЧКВ у всех пациентов определяли уровень общего холестерина (ОХС), триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП), глюкозы. Определение липопротеина а (Лп(а)), аполипопротеина В (АпоВ) и аполипопртеина А1 (АпоА1) проводилось с использованием метода, основанного на измерении иммунопреципитации. С целью оценки инсулинорезистентности проводилось определение инсулина и индекса HOMA-IR по формуле [инсулин натощак (мкМЕ/мл) х глюкоза крови натощак (ммоль/л)]/22,5.  Уровень лептина, адипонектина и резистина, а также  концентрацию интерлейкина -6 (ИЛ- 6) и фактора некроза опухоли (ФНО) α в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (наборы BioSource, Бельгия). Эпикардиальное ожирение оценивалось с помощью трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) в В-режиме на аппарате Vivid 5 (General Electrics, США) с механическим секторным датчиком 3,5 МГц. Линейная толщина эпикардиальной жировой ткани (тЭЖТ) измерялась в парастернальной позиции по длинной оси левого желудочка за свободной стенкой правого желудочка в конце систолы по линии максимально перпендикулярной фиброзному кольцу аортального клапана, которое использовалось как анатомический ориентир [7].

 

Статистический анализ

Статистический анализ данных выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА (E-mail: leo.biostat@gmail.com). Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов  STATISTICA 10  и SPSS-21. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения количественных признаков в  группах сравнения проводилась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Для сравнения центральных параметров групп использовались параметрические и непараметрические методы: t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна–Уитни. При проведении частотного анализа использовался тест Пирсона Хи-квадрат.  Анализ взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого результирующего показателя (наличие рестеноза) и подмножеством изучаемых количественных  признаков, проводился с использованием модели логистической регрессии с пошаговым включением предикторов.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом,  52 пациента (28%) были госпитализированы в связи с возобновлением клиники стенокардии или появлением положительного результата нагрузочного теста. Всем госпитализированным пациентам была выполнена контрольная КАГ. В 17,3% случаев (n=32) был выявлен рестеноз в зоне стента.  

 В нашем исследовании для оценки связи изучаемых ФР с рестенозом  был применен метод бинарной логистической регрессии, который позволяет проводить расчет вероятности принадлежности конкретного пациента к группе с рестенозом.

Нами для построения логистических уравнений использовалось около 30 количественных и качественных ФР (см.материалы и методы) в самых разнообразных сочетаниях. На первом этапе производился отбор переменных для включения в модели с помощью оценки значимости различий между группами с наличием или отсутствием рестеноза  по каждому признаку.

Всего было получено несколько десятков  уравнений логит-регрессии, из которых производился отбор уравнения  имеющего самые высокие значения процента верного предсказания.  Таким образом, было получено уравнение, которое показало практическую значимость и наибольшую предсказательную ценность совокупности предикторов. При оценке уравнения регрессии использовался метод пошагового включения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель.          

Пошаговый порядок (Step)  включения отобранных предикторов (Variable) в уравнение,  c указанием процента верного предсказания на каждом шаге и коэффициентов регрессии отражен в таблице 1,  по которой можно проследить динамику предсказательной ценности предикторов и их совокупности при оценки уравнения логит- регрессии в целом. Согласие модели и реальных данных оценивалась с использованием теста согласия Хосмера-Лемешова (Hosmer and Lemeshov Goodness –of-Fit Test).  Для полученного уравнения уровень значимости теста согласия составил 0,5003, т.е. созданная модель является адекватной. Совокупность предикторов, вошедших в уравнение логит-регрессии составили: лептин, ЛПа, тЭЖТ, глюкоза, ИЛ-6, ХСЛПВП.

                                                                                                                       

Таблица 1

Результаты пошаговой процедуры логистической регрессии

Step 

Variable

Статистика

Вальда

Хи-квадрат

Стандартизованный коэффициент

регрессии

Процент верного предсказания

Р

1

лептин

15,327

0,3394

66,2%

<0,0001

2

ЛПа

25,815

0,4095

76,3%

<0,0001

3

тЭЖТ

27,789

0,1936

78,1%

<0,0001

4

глюкоза

30,202

0,2083

79,3%

<0,0001

5

ИЛ-6

31,451

0,2023

80,6%

<0,0001

6

ХСЛПВП

31,813

0,1612

81,5%

<0,0001

Примечание: Association of Predicted Probabilities and Observed Responses Concordant=81,5%, Somers'D 0,630, Hosmer and Lemeshow Goodness-of-Fit Test=7,3416 with 8 DF (p=0,5003)                      

 

Полученное уравнение с одним предиктором обеспечивало уровень конкордации в 66,2%, тогда как с двумя предикторами эта величина составила  уже 76,3%, т.е. второй предиктор добавил в этот показатель 10%. Далее, при включении остальных предикторов в уравнение логит-регресии уровень конкордации увеличивался незначительно и его значение для всего уравнения составило 81,5%.

Максимальный модуль стандартизованного коэффициента регрессии, отражающий силу вклада каждого предиктора в риск развития рестеноза был получен у ЛПа (0,4095). Так, ранее было изучено, что ЛПа участвует в процессе сосудистого воспаления, индуцируя экспрессию молекул адгезии на эндотелий сосудов, хемотаксис моноцитов и пролиферацию ГМК [8].  Кроме того, было выявлено, что ЛПа, циркулируя в кровотоке  стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов сосудистым эндотелием [9].  В одном из исследований, проведенном в Японии  ЛПа был связан с риском развития  рестеноза [10]. В другом исследовании (n=1834) ЛПа ассоциировался с риском рестеноза у пациентов со стентированием КА стентами с лекарственным покрытием [11].

Также высокий стандартизованный коэффициент регрессии в нашем исследовании был у лептина (0,3394).  Доказано, что лептин в повышенных концентрациях стимулирует эндотелиоз, участвует в формировании окислительного стресса, пролиферации ГМК сосудистой стенки [12]. Кроме того, было выявлено, что лептин блокирует действие NО- синтазы, индуцирует эндотелиальную дисфункцию и способствует развитию атеросклероза [13]. Ранее была доказана связь гиперлептинемии с риском рестеноза после стентирования КА [14]. Также было показано, что полиморфизм генов лептина (LEP 2548G/A и LEP 188С/А) является генетическим предиктором рестеноза КА [15].

Примерно одинаковый вклад в развитие рестеноза внесли показатели глюкозы (0,2083) и ИЛ-6 (0,2023). В ответ на повреждение сосудистой стенки при проведении стентирования возникает местное воспаление, которое усугубляется системной провоспалительной активностью плазмы вызванной разными клиническими ситуациями. В одном из ранее проведенных исследований у 36 пациентов с острым инфарктом миокарда и стентированием КА было доказано, что повышение концентрации ИЛ- 6 ассоциировалось с риском рестеноза при проведении контрольной КАГ через 12 месяцев после вмешательства [16]. В другом исследовании  (n=61) у пациентов с рестенозом стента сонной артерии были более высокие показатели провоспалительных маркеров  [17].  В одном из исследований (n=77) возникновение рестеноза при имплантации голометалического стента было связано с повышенными показателями индекса HOMA-IR и постпрандиальным уровнем глюкозы крови [18]. 

На пятом шаге в уравнение логистическоц регрессии вошел показатель тЭЖТ (0,1936) и на последнем шестом шаге  ХСЛПВП (0,1612). Доказано, что эпикардиальный жир имеет тесные анатомические связи с миокардом, кроме того обладает гормональной активностью [19,20]. Ранее проводились исследования для изучения взаимосвязи тЭЖТ с наличием или тяжестью коронарного атеросклероза. Так, в исследовании, проведенном в Корее (n = 557), было выявлено, что увеличение тЭЖТ >3 мм являлось независимым фактором риска коронарного атеросклероза с наличием стенозов коронарных артерий > 50% [21]. В другом исследовании показатель тЭЖТ > 7,6 мм ассоциировался с более тяжелым поражением коронарного русла [22].

Для оценки качества полученной модели кроме  процента верных отнесений использовалось построение ROC-кривой. Оценивалась площадь под ROC-кривой, которая составила 0,8150.  Полученные значения площади  указывают на высокое качество  данной математической модели для прогнозирования рестеноза.

Для удобства и простоты практического применения предлагаемой математической модели  создан вероятностный калькулятор для расчета риска развития рестеноза на базе табличного редактора MS Exсel в составе стандартного пакета программ MS Office 2007, использующий указанное выше уравнение, в которое вносятся числовые характеристики  полученной совокупности ФР неблагоприятного прогноза, а искомая величина «Р» (вероятность возникновения рестеноза) отображается в числовом выражении в процентах автоматически.                                

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: От изученности предоперационной клинической ситуации пациента во многом зависит успех оперативного вмешательства. Поиск   наиболее неблагоприятной совокупности метаболических ФР  связанной с рестенозом у пациентов с ожирением поможет оптимизировать вторичную профилактику и снизить риск осложнений после стентирования. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о патогенетической связи между нейрогуморальной активностью висцеральной жировой ткани, провоспалительной активностью плазмы, нарушением углеводного обмена, а также степенью эпикардиального ожирения с риском осложнений после стентирования. Результаты полученного исследования имеют не только прогностическое, но и дифференциально-диагностическое значение с предложением набора наиболее значимых метаболических предикторов у пациентов с ожирением, которые могут быть  включены в алгоритм обследования  перед проведением  стентирования КА. Полученная совокупность предикторов позволит выбрать более перспективные и рациональные схемы комплексной медикаментозной и немедикаментозной предоперационной подготовки перед плановой реваскуляризацией миокарада в зависимости от исходных значений ФР рестеноза у  пациентов с ожирением. 

 

Биография

Веселовская Надежда Григорьевна, 34 года (14.02.1979). В 2002 г закончила Алтайский государственный медицинский университет (АГМУ), по специальности лечебно дело. 2002-2003 интернатура по терапии на кафедре госпитальной терапии АГМУ. С 2003 по настоящее время врач-кардиолог Алтайского краевого кардиологического диспансера (АККД). Работает в течение 10 лет в кардиологическом отделение №2, которое специализируется на лечении пациентов с некоронарогенными заболеваниями сердца, диагностики и лечении сердечно-сосудистой патологии у беременных, подготовки к оперативному лечению и  реабилитации после протезирования клапанов пациентов с инфекционным эндокардитом. Первичная специализация по кардиологии в 2005 г, в 2010 г повышение квалификации. С 2007 г старший ординатор КО№2.  С 2010 г - I категория по кардиологии.

В 2010 прошла первичную специализацию по функциональной диагностики. Владеет методикой эхокардиографии и  совмещает работу врача-кардиолога с работой врача-функционалиста в отделение функциональной диагностики АККД.

Научная деятельность: В 2008 г защитила кандидатскую диссертацию  как соискатель по специальности кардиология. Тема: «Неинвазивный маркер кардиоваскулярного риска при метаболическом синдроме». Защита состоялась 14.11.2008 на диссертационном совете при ГУ НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск).  С 2009 г является старшим научным сотрудником   отдела мультифокального атеросклероза ФГБУ НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово по совместительству. Область научных интересов: ожирение, метаболический синдром, локальные жировые депо и их роль в сердечно-сосудистой патологии, факторы риска осложнений у пациентов с ожирением после реваскуляризации миокарда. В настоящее время работает над докторской диссертацией  по теме: «Клиническое и прогностическое значение эпикардиального ожирения у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска».

За последние 3 года  опубликовано  более 15  статей по теме научной работы (Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Козаренко А.А. Факторы риска рестенозов после  реваскуляризации миокарда у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа;  «Сердце» 2010; Том 9.- №1 С. 14-19; Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Козаренко А.А., Адипокины как корригируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний; Российский кардиологический журнал.-2010.-№6.-С.88-93; Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Козаренко А.А., Барбараш Л.С. Локальные жировые депо как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний; Артериальная гипертензия 2010.- Том 16.-№ 4- С.1-8; Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г., Козаренко А.А. Связь активности и величины локальных жировых депо с эффективностью  реваскуляризации миокарда Сибирский медицинский журнал.- Том 25.- №2.-2010.-С.171; Г.А.Чумакова, О.В.Гриценко,  Н.Г.Веселовская, Клиническое значение аполипопротеинов А и В; Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация, 2011.-№ 6-С.105-111; Г.А.Чумакова,  Н.Г.Веселовская, А.А.Козаренко.  Эпикардиальное жировое депо: морфология, диагностика, клиническое значение«Сердце»-2011.-№3.-С143-147; Н.Г.Веселовская, Г.А.Чумакова,  А.А.Козаренко.  Взаимосвязь эпикардиального ожирения и коронарного атеросклероза у пациентов с метаболическим синдромом Российский медицинский журнал.-2011.- №6.-С.12-16; G.A.  Chumakova,N.G.Veselovskaya.Сlinical importance of defining epicardial fat thickness in obesity patients International Journal of Biomedicine 2(3) (2012) 161-168; Г.А. Чумакова, Н.Г. Веселовская, О.В. Гриценко, Эпикардиальное ожирение  как фактор риска коронарного атеросклероза Кардиология– 2013. – № 1-С.51-55; Н.Г. Веселовская,  Г.А. Чумакова, В.А. Елыкомов Факторы риска рестеноза после коронарного стентирования у пациентов с ожирением Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2013 - №3  и др).

Представляла результаты своей работы на европейских кардиологических конгрессах в виде постерных докладов.

В 2012 г – победитель конкурса молодых ученых на секции «Внутренние болезни» VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых; в 2012 г –победитель конкурса молодых ученых на Всероссийской научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России».

Семейное положение: замужем, 2 детей.

 

Данный сайт и вся информация на нём предназначена для медицинских работников. Продолжая просмотр, вы соглашаетесь и подтверждаете, что являетесь медицинским работником.